來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員首次發(fā)現(xiàn)一種具有快速抗抑郁療效的藥物氯胺酮可以激活大腦前額葉皮層的突觸內(nèi)蛋白合成通路，進一步促進神經(jīng)突觸的形成并發(fā)揮抗抑郁的行為效果。這項研究成果目前公布在最新一期的《Science》雜志，并在同期雜志的“視角”專欄由同行專家專文評述，對該項研究成果的重要性和前瞻性給予高度評價。
文章的第一作者是耶魯大學(xué)心理學(xué)系及分子精神病學(xué)研究所的博士研究生李楠欣。 李楠欣2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)心理學(xué)系。本科期間在校長基金的支持下，在李量教授的精心指導(dǎo)下進行精神分裂癥動物模型的相關(guān)研究，其研究成果曾發(fā)表于《Behavioural Pharmacology》《Behavioral Neuroscience》等幾個國際期刊。在耶魯大學(xué)學(xué)習(xí)期間師從Ronald S. Duman教授，主要研究抑郁癥和抗抑郁藥物的神經(jīng)機制，已有多項研究成果發(fā)表于《Journal of Psychopharmacology》《International Journal of Neuropsychopharmacology》等心理藥理學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊，并榮獲美國心理學(xué)會Scott Mesh研究基金，國際榮譽心理學(xué)學(xué)會及心理科學(xué)聯(lián)合會聯(lián)合頒發(fā)的Albert Bandura杰出博士生研究獎，以及美國神經(jīng)心理藥理學(xué)會頒發(fā)的杰出青年研究者獎等多個獎項。他的成績充分展示了北京大學(xué)心理學(xué)系在本科生教學(xué)和科研訓(xùn)練以及人才培養(yǎng)方面的顯著成效。本科階段打下的扎實科研基礎(chǔ)，使他在進入耶魯后能夠順利開展相關(guān)的研究工作。
傳統(tǒng)的抗抑郁藥物普遍調(diào)節(jié)大腦內(nèi)的單胺能系統(tǒng)，主要的局限在于藥物的生效時間過慢，往往需要2到3周病人的癥狀才能有顯著改善。近些年來臨床研究表明，單次注射谷氨酸N-甲基-D-天門冬氨酸受體的拮抗劑氯胺酮可以在2小時內(nèi)緩解抑郁癥狀，藥效持續(xù)長達一周，引發(fā)抑郁癥治療領(lǐng)域的高度關(guān)注。但是氯胺酮抗抑郁作用的神經(jīng)機制至今為止卻不甚清晰。為了回答這個問題，李楠欣所在的研究小組運用分子生物學(xué)、生物化學(xué)、電生理記錄、雙光子成像、心理藥理學(xué)以及動物行為模型等多種實驗手段，證明了氯胺酮可以迅速地激活大腦前額葉皮層中神經(jīng)突觸內(nèi)的一種蛋白激酶介導(dǎo)的蛋白合成通路。研究表明氯胺酮可以借此上調(diào)多種與突觸發(fā)生有關(guān)的蛋白表達量，從而提高神經(jīng)突觸的數(shù)量以及成熟程度，最終產(chǎn)生抗抑郁效果。這一研究極大地改變了人們對抗抑郁藥物神經(jīng)機制的理解，也為下一代快速抗抑郁藥物的研發(fā)提供了一個嶄新的重要靶點。
附原文檢索
mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Effects of NMDA Antagonists
Science (2010) 329: 959-964
The rapid antidepressant response after ketamine administration in treatment-resistant depressed patients suggests a possible new approach for treating mood disorders compared to the weeks or months required for standard medications. However, the mechanisms underlying this action of ketamine [a glutamate N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist] have not been identified. We observed that ketamine rapidly activated the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, leading to increased synaptic signaling proteins and increased number and function of new spine synapses in the prefrontal cortex of rats. Moreover, blockade of mTOR signaling completely blocked ketamine induction of synaptogenesis and behavioral responses in models of depression. Our results demonstrate that these effects of ketamine are opposite to the synaptic deficits that result from exposure to stress and could contribute to the fast antidepressant actions of ketamine.
Commented in Science (2010) 329: 913-914
2010-08-23